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    國際合作

    北京同仁醫院王寧利教授國際閉角型青光眼研究團隊再傳捷報!

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       北京同仁醫院王寧利教授原發性閉角型青光眼(PACG)遺傳研究團隊傳來好消息:原發性閉角型青光眼(PACG)在已發現的四個易感基因位點基礎上,又發現了五個新的遺傳位點!《Nature Genetics》雜志已在線發表研究成果!
      王寧利教授團隊與新加坡Aung Tin教授團隊合作,對10404例PACG患者及29343例正常對照個體進行了兩階段的全基因組關聯分析聯合Meta分析,研究結果令人振奮,發現了五個新的PACG遺傳易感位點。
      最新研究成果已經在《Nature Genetics》雜志發表,北京同仁醫院王寧利教授為文章的共同通訊作者,眼科中心賈紅艷醫生為共同第一作者,喬春艷、王懷洲及合作單位的唐廣賢、范素潔、吳仁毅、孟海林為文章的共同作者。
      至此,國際原發性閉角型青光眼研究小組共發現了九個與PACG發病相關的遺傳位點!
      隨著分子診斷技術的發展和普及,關于遺傳疾病,普通大眾已經開始形成一種認識:如果能用一管血或者一點體液就診斷或預測出疾病的存在,然后早期做好預防和治療,豈不是很好?可如果是多基因遺傳病呢?而且如果多個基因之間的協同關系還很復雜呢?
      原發性閉角型青光眼,簡稱“閉青”。就是這樣一種復雜多因子遺傳病,而且這個病還具有地域分布特點,是中國乃至亞洲地區最常見的不可逆性致盲眼病,我國目前閉青患者已達1010萬人。
      
      早診早治,這里有出路
      翻閱以往的研究報道不難發現,既往研究已經證實了PACG是一種復雜多因子遺傳病,以視神經軸突和視野的進行性丟失為特征,房角關閉導致眼內壓升高是閉青的致病原因。其中房角解剖結構擁擠是閉青發病的易感因素,也就是說,閉青這個病是多個決定房角解剖參數的致病/易感基因共同作用的結果。那么是不是所有房角擁擠的人都應該提前進行預防或治療呢?
      北京同仁醫院王寧利教授介紹,在房角擁擠的人群中只有10%的人會發展成PACG,也就是閉青,而另外90%的人只是“陪著看病”,他們并不是閉青。那么怎樣才能有效地區分出到底哪些人才是閉青的高危人群呢?
      以分子診斷為指引的“精準醫療”為我們提供了解決問題的出路和方向。如果我們能在閉青發生前就發現疾病發生的風險,比如說去醫院抽一管血或者取一些體液(如唾液)就能檢測到那些個致病/易感基因,并預測出攜帶基因改變個體發生閉青的可能性,那就可以提早預防并采取有效的早期干預措施,避免自己和家人患上閉青這種疾病,或者推遲疾病的發病時間。
      為將以上想法變為現實,從2010年起,北京同仁醫院王寧利教授團隊同新加坡國立眼科中心的Aung Tin教授團隊聯合組建了國際原發性閉角型青光眼遺傳研究小組,開展了一系列開創性的分子遺傳學研究。 
      三期研究,閉青遺傳發現之旅的三級跳
      第一期研究,發現3+1個PACG易感位點
      在國際原發性閉角型青光眼遺傳研究小組開展的第一期研究中,針對3771個閉青個體和18551個正常對照個體,進行了兩階段的全基因組關聯分析(GWAS),發現三個PACG易感位點: rs11024102(PLEKHA7)、rs3753841(COL11A1)和rs1015213(PCMTD1和ST18),相關研究成果發表在2012年的《Nature Genetics》雜志上,王寧利教授和Aung Tin教授為文章的共同通訊作者,眼科中心喬春艷醫師為共同第一作者。
      我們知道,狹窄的前房角關閉,導致房水排出受阻眼壓升高是閉青的發病原因。既然閉青患者具有眼部解剖學的易感因素,那么是否參與眼解剖參數發育相關的基因也參與了閉青的發病呢?
      研究團隊在5308例亞洲人群中通過GWAS研究方法發現了位于ABCC5基因內的一個序列多態性rs1401999與中央前房深度(ACD)相關聯,后續的閉青病例-對照研究也驗證了該多態性改變可以增加閉青的患病風險,從而提示閉青患病風險的增高可能與影響前房深度的遺傳序列多態性相關,證實與前房深度發育相關的基因真的與閉青發病相關!
      該研究首次通過分子生物學技術證實了控制眼解剖參數發育的相關基因在閉青發病中的作用,相關研究成果發表在2014年的《PLOS Genetics》雜志上,王寧利教授為文章的共同通訊作者,眼科中心的賈紅艷醫師為共同第一作者。
      第二期研究,發現5個新的PACG易感位點
      找到了幾個閉青發病易感基因確實讓人興奮,但閉青作為復雜的多因子遺傳病,目前已發現的遺傳易感位點并不足以解釋閉青的全部發病原因。因此在前期研究工作基礎上,王寧利教授和新加坡Aung Tin教授領導的研究團隊又進一步擴大了樣本收集規模,開展了第二期研究。
      第二期研究是在2012年研究結果的基礎上,針對來自亞洲、澳洲、歐洲、北美洲和南美洲23個國家的10404例PACG患者及29343例正常對照個體進行的全基因組關聯分析聯合Meta分析,五個新的閉青遺傳易感位點的發現使得研究小組的最新成果再次被2016年的《Nature Genetics》雜志接收發表。
      第三期研究,有望發現90%的PACG易感基因
      目前該國際閉青遺傳研究小組已經在世界范圍內形成了自己的研究特色,將閉青易感基因作為疾病早期預測的生物標記(Biomarker)已經在小樣本人群中獲得了初步的成功。據王寧利教授介紹,目前80%的閉青致病/易感基因已經被找到,結合房角解剖結構,運用數量性狀內表型關聯研究等多種研究方法將可以幫助我們篩查出更多的閉青致病/易感基因。
      目前王寧利教授領導下的閉青研究團隊正致力于收集更多的臨床及樣本資料,下一步的研究目標是針對一萬例閉青個體開展第三期更大規模的病例-對照遺傳研究,預計第三期研究結束后將使總計90%的閉青易感基因被發現。如果90%的閉青易感基因被發現,意味著90%的閉青患者能被早期篩查出來了!
      未來,這些易感基因將在PACG分子診斷特別是早期預警領域發揮重大作用,造福更多閉青患者及家庭。更重要的科學意義是,王寧利教授帶領下的閉青研究團隊下一步擬應用多種數據挖掘手段(如多因子降維分析等方法)研究閉青的基因-基因交互作用,研究結果將有助于闡述房角解剖關閉的分子發生機理并最終促成閉青“精準醫療”的實現。

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